免疫學 病毒學

別跟病毒玩躲貓貓:激活 HIV 潛伏病毒的攻擊療法(shock-and-kill)!

由人類免疫缺乏病毒(HIV)造成的愛滋病尚無完全治癒解方且仍在全世界縱橫流行,最大挑戰之一為潛伏於感染者體內的病毒庫(virus reservoir),對應的一種新興療法為 「shock-and-kill」,亦即先激活病毒庫(即「shock」),再透過免疫系統的輔助對其大肆攻擊(即「kill」),試圖達成終極的治癒目標。以埃默里大學(Emory University)為主的研究團隊於今年發表了一種潛力新激活方法,並可望作為解析 HIV 病毒潛伏機制的開端 [1]

  HIV 是一種反轉錄病毒,然而一般的反轉錄病毒療法(antiretroviral therapy, ART)僅能使血中 HIV 病毒降低到無法測出的濃度,對嵌入宿主細胞 DNA 的潛伏病毒庫並無作用,且一旦停藥,病毒庫就會再次複製、釋放病毒至血液中使愛滋病復發,無法真正根絕患者體內的 HIV 病毒。

  因此近期開始有愛滋病藥物轉開發以病毒庫為目標的「shock-and-kill」手段。第一步的 「shock」 使用潛伏反轉劑(latency-reversing agent, LRA),於病毒庫嵌入的細胞中激活潛伏病毒表現、複製;接著的 「kill 」以免疫系統清除這些細胞,期望藉此使病毒庫減量,逐漸完全清除病毒。

  由於過往研究中使用的 LRA 未能穩定促進病毒庫表現,而此團隊先前已發現 CD8+ 淋巴球(lymphocytes)與猴免疫缺陷病毒(Simian immunoldeficiency virus, SIV)的抑制有關 [2],故他們進一步假設,若結合 LRA 與損耗 CD8+ 淋巴球,針對 HIV 或許能有效激活病毒庫!

  本研究中使用 N-803,一種 IL-15(白血球介素,interleukin)的超激活劑(superagonist),作為激活病毒庫的 LRA,其設計為兩股結構,依序接有 IL-15 受體、突變之 IL-15 與 IgG-Fc受體(圖一)。

團隊取 35 隻感染 SIV 的恆河猴,經過 1 年的 ART 治療後,依照後續處理分為以下三組(實驗設計如圖二)。

第一組:7 隻恆河猴,接受一週一次的 N-803 施打,共計 4 次。

第二組:14 隻恆河猴,接受一劑損耗 CD8 的抗體(CD8-depleting antibody)MT807R1。

第三組:14 隻恆河猴,接受一劑損耗 CD8 的抗體(CD8-depleting antibody)MT807R1,同時開始一週一次、共計 4 次的 N-803 施打。

 

圖一、N-803設計結構圖;圖二、實驗設計流程圖,TCID50:半數組織培養感染劑量、 i.v.:靜脈注射。(取自[2],重新標號)

針對第一步病毒庫的激活,檢測血漿中 SIV RNA 每毫升複製數,各組結果如下(圖三):

第一組單純施用 N-803:血液中病毒量未有顯著提升(病毒庫未顯著激活)。

第二組單純損耗 CD8:血液中病毒量有顯著提升。

第三組施用 N-803 並損耗 CD8:血液中病毒量較第二組提升更多。

團隊甚至額外再取經 ART 治療到 SIV 未能檢測出的恆河猴,以如第三組的同樣方式處理,仍有檢測到顯著血液病毒量提升。

圖三、a. 第一組病毒庫激活結果;b. 第二組病毒庫激活結果;c. 第三組病毒庫激活結果,箭頭代表施用時間點,不同顏色曲線代表各組內不同樣本。(取自[2],經過裁剪)

然而在第二步的 「kill」,三組皆未能有效降低病毒庫量,不論是在血液循環中 CD4+ T細胞或淋巴結衍生細胞(lymph-node-derived cells)中,其中含有 SIV-DNA 的細胞量(帶有潛伏病毒庫的細胞量)都未見顯著改變(圖四)。團隊推測可能原因為免疫系統輔助之攻擊不足,或/和在攻擊後生存下來的帶有潛伏病毒庫的細胞透過 N-803 刺激增生。

圖四、a-c 為血液循環中 CD4+ T 細胞,每百萬細胞中 SIV DNA之含量;d-f 為淋巴結細胞,每百萬細胞中 SIV DNA 之含量。a.d. 為第一組;b.e. 為第二組;c.f. 為第三組;不同顏色曲線代表各組內不同樣本。ATI: Analytic Treatment Interruption。(取自[2],經過裁剪)

而在人源化感染 HIV 的小鼠測試中,分別給予一劑 N-803、一劑損耗 CD8 的抗體、與兼用一劑 N-803 和一劑損耗 CD8 的抗體的三組中,也有如 SIV 感染小鼠實驗中類似的結果,證實兼用 N-803 與損耗 CD8 能有效激活 HIV 病毒(圖五)。

圖五、每毫升血漿內 HIV RNA 複製數,箭頭表示施用藥劑時間點。(取自[2],重新標號)

自1920年代發現愛滋病以來,科學家試圖從各個面向找出永久治癒愛滋病的解方,本研究提及的「shock-and-kill」,亦有另種版本是於第二步的攻擊改採刺激細胞凋亡減少病毒庫量 [3],也有團隊以造血幹細胞移植嘗試,並於本月發布結果表示在停藥後30個月仍保持血漿內未檢出 HIV 病毒(檢測極限為1 copy/ml)[4][5],這些研究在在都顯示了治癒愛滋病的希望仍舊不滅。

 

參考文獻:

[1] McBrien, J. B., Mavigner, M., Franchitti, L., Smith, S. A., White, E., Tharp, G. K., Walum, H., Busman-Sahay, K., Aguilera-Sandoval, C. R., Thayer, W. O., Spagnuolo, R. A., Kovarova, M., Wahl, A., Cervasi, B., Margolis, D. M., Vanderford, T. H., Carnathan, D. G., Paiardini, M., Lifson, J. D., … Silvestri, G. (2020). Author Correction: Robust and persistent reactivation of SIV and HIV by N-803 and depletion of CD8+ cells. Nature, 578(7796), E21-E21. 

[2] Cartwright, E., Spicer, L., Smith, S., Lee, D., Fast, R., Paganini, S., Lawson, B., Nega, M., Easley, K., Schmitz, J., Bosinger, S., Paiardini, M., Chahroudi, A., Vanderford, T., Estes, J., Lifson, J., Derdeyn, C., & Silvestri, G. (2016). CD8 + Lymphocytes Are Required for Maintaining Viral Suppression in SIV-Infected Macaques Treated with Short-Term Antiretroviral Therapy. Immunity, 45(3), 656-668. 

[3] Kim, Y., Anderson, J. L., & Lewin, S. R. (2018). Getting the “Kill” into “Shock and Kill”: Strategies to Eliminate Latent HIV. Cell Host & Microbe, 23(1), 14-26. 

[4] Gupta, R. K., Abdul-Jawad, S., McCoy, L. E., Mok, H. P., Peppa, D., Salgado, M., Martinez-Picado, J., Nijhuis, M., Wensing, A. M., Lee, H., Grant, P., Nastouli, E., Lambert, J., Pace, M., Salasc, F., Monit, C., Innes, A. J., Muir, L., Waters, L., … Olavarria, E. (2019). HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature, 568(7751), 244-248. 

[5] Gupta, R. K., Peppa, D., Hill, A. L., Gálvez, C., Salgado, M., Pace, M., McCoy, L. E., Griffith, S. A., Thornhill, J., Alrubayyi, A., Huyveneers, L. E., Nastouli, E., Grant, P., Edwards, S. G., Innes, A. J., Frater, J., Nijhuis, M., Wensing, A. M., Martinez-Picado, J., … Olavarria, E. (2020). Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report. The Lancet HIV.

 

撰文|黃云宣
審稿|王翊豪

About the author

Avatar

黃云宣

TU Dresden 分子生物工程研究所學生,國立臺灣大學生化科技學系畢。曾參與 2015 iGEM,曾任系學會系刊部長、院學會秘書、畢聯會公關部長。

Leave a Comment