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2021 年 10 月回顧:小分子藥物主題月

藥物是疾病治療的主力之一,然而,新藥開發曠日費時、失敗率高,如何精準找出最有潛力的化合物,以提高後續臨床試驗成功機率並降低開發成本、加速開發,一直是研究的一大重點。隨著研究方法的創新,已有不同的方法能加速藥物開發,如:使用電腦輔助藥物設計發展有效的分子結構及其作用位置、用高通量篩選從資料庫中探索具治療潛力的分子。本文將回顧一系列小分子藥物開發的研究報導,一探近期研究重點。

電腦輔助藥物設計computer-aided drug design

電腦輔助藥物設計是透過電腦進行模擬以開發藥物的方式,它能幫助研究人員在實際進行試驗前,先根據分子的物化特性、分子間的作用力等篩選出潛力結構,再進一步延伸以分子修飾開發出先導化合物(lead compound),這一過程降低開發新藥的實驗成本,加速新藥的問世。

以第三代 NSAID 藥物的發展為例,抗發炎的作用機制與影響環氧化酶(cyclooxygenase)的作用有關,第一代 NSAID 藥品因為同時抑制 COX-1 與 COX-2 而造成較多的副作用(如:胃潰瘍),第二代 NSAID 藥品雖然能專一地抑制 COX-2,但也可能會增加心血管疾病的風險。基於對 COX-2 的了解,以及現有第二代 NSAID 藥物 Rofecoxib 的結構與基本性質的確立,研究人員嘗試分析出真正具有藥效的基團,並與藥物資料庫進行比對,找出具有相似基團組成的分子,惟後續則仍需透過藥物動力學的方式了解分子的治療效果與生理影響 [1]。

另外,作為盛行於熱帶區域、卻常被忽略的熱帶血吸蟲寄生病,一直以來的主要用藥只有 PZQ(praziquantel)一種,然而這種藥品的過度使用造成了抗藥性,因此現在亟需找出新的治療藥品。科學家們透過基因體分析掌握影響熱帶血吸蟲存活的目標蛋白,並以其結構為基礎,用電腦輔助設計出能對抗目標蛋白的分子構型,此舉將為熱帶血吸蟲治療研究確立藥物開發方向,成為治療的曙光 [2]。

高通量篩選(High-throughput screening, HTS)

分子膠水

靶向蛋白質降解(targeted protein degradation)是一種利用細胞既有的蛋白質泛素化(ubiquitination)降解系統清除致病蛋白的方式,而分子膠水(molecular glue)本身雖不具備直接作用活性,但卻能夠協調連接酶和目標蛋白之間辨識功能,因此也在這一過程中的扮演重要角色。維也納分子醫學研究中心(CeMM)團隊透過高通量篩選,找出需要 CRL(cullin-RING E3 ligases) 的作用才會抑制或毒殺細胞的分子,作為分子膠水候選者。為進一步了解這些候選分子的作用機制,研究人員結合了高通量篩選與 CRISPR,找出與分子膠水有相似作用的蛋白轉譯基因片段——dCeMM2、dCeMM3 和 dCeMM4,這些片段或將發展成為分子膠水的生力軍[3]。

免疫檢查點配體

免疫檢查點配體是癌症治療的新興角色之一,來自史丹福大學的研究團隊使用高通量篩選,找出了與造成免疫抑制體抗性的 VISTA(V-domain Ig suppressor of T-cell activation)具有相當結合力的分子——NSC622608,並透過調整 NSC622608 的呋喃-2-甲基(furan-2-ylmethyl)結構,合成出與 VISTA 最具親和力的小分子,在投入 4 種卵巢癌及 4 種子宮內膜癌細胞株和 T 細胞共培養後,發現 T 細胞的數量增加。這不只揭示了這個分子的治療潛能,也顯示高通量篩選為免疫療法帶來的進展。[4]

片段基礎藥物設計(fragment-based drug design)

蛋白交互作用(PPI,protein-protein interaction)是影響分子訊息傳遞與疾病機制的重要因子之一,近年也逐漸成為疾病治療的重要發展方向。

此類研究的主要阻礙為,蛋白複合體難以共結晶並解析結構,而美國衛生研究院改採交聯質譜儀(CLMS,cross-linking mass spectrometry)與分子模擬(molecular modeling),以與癢覺傳遞有關的 R7BP 蛋白為對象,透過片段肽鏈重組成完整蛋白,依此模擬其交互作用,找出蛋白質可能的作用位點,進而得以設計出相對應的抗體 [5]。

此外,金屬錯合物能透過改變構型與蛋白交互作用區域結合,在蛋白質交互作用上亦扮演重要角色。為了找出影響傷口癒合因子 HIF-1α(hypoxia-inducible factor 1-α)的物質,以澳門大學為首的研究團隊篩選一系列環金屬的銥(Ir)/銠(Rh)金屬錯合物,最終找出提升 HIF-1α 表現較佳的環金屬銥(III)錯合物(cyclometalated iridium(III) metal complex)1a,後續將此化合物用於糖尿病小鼠,亦觀察到其對於促進傷口癒合與血管新生的效果 [6]。

iPSC 細胞模式

誘導性富潛能幹細胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)作為一種發展逐漸蓬勃的疾病模型建立方式,應用在藥物篩選上也獲得不錯的效果。一篇 2020 年的研究回顧文獻探討了神經性疾病治療研究中,利用 iPSCs 進行藥物篩選的前景性。在關於阿茲海默症與失智症的研究中,利用 β- 與 γ- 分泌酶抑制劑減少 Aβ 與不可溶 tau 蛋白的含量,或是用 GSK-3β 抑制劑降低 tau 蛋白磷酸化的程度,都彰顯出了 iPSCs 衍生細胞株進行藥物篩選的潛力 [7],此方法不只能彌補現今對於疾病機制了解的不足、提供新的藥物開發方向,也可成為個人化醫療的發展開端。

藥物開發方式的突破除了能加速新藥的開發流程、降低試錯的成本,也能為目前仍然棘手的疾病提供新的治療策略與標的,而我們也期待未來臨床試驗對這些藥物的治療效果有進一步的佐證,讓病人能有更多治療選擇、提升治療效果。

藥物開發新策略——電腦輔助藥物設計。
圖片來源:https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113705

 

參考文獻:

  1. 分子建模之應用:開發第三代 NSAID 藥物
  2. 電腦輔助藥物設計打破缺藥僵局:以熱帶血吸蟲病為例
  3. 貼上、銷毀!蒐集新分子膠水降解劑
  4. 利用高通量方法尋找小分子化合物作為免疫檢查點配體
  5. 質譜儀也能解蛋白質結構?——交聯質譜儀輔助結構藥物開發
  6. 具有促進糖尿病患者傷口癒合潛力之金屬錯合物
  7. 解構神經系統疾病之謎:利用 iPSCs 作為藥物篩選系統

撰文|游霈柔
審稿|黃云宣、陳品萱

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Pei Jou, You

Pei Jou, You

希望能透過Investigator獲得生醫相關新知,以及為生醫資訊的傳播貢獻自己一份小小的力量。

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