動物大腦皮質是一個高度分化且非均質的組織，而人類的尤其複雜。從解剖構造上來說，粗略可分為額葉、頂葉、枕葉、顳葉，細緻則可如二十世紀初德國醫師 Korbinian Brodmann 一樣依著各區域組織構造的差異將人類大腦皮質分成 52 個區域。不同的皮質區塊也分別職司著認知、學習、運動等不同的功能。究竟人類是如何發育出如此眾多功能殊異、結構特殊的皮質構造，長久以來一直是科學家們好奇的問題。不少科學家認為答案就藏在我們的 DNA 裏頭。藉由比較皮質構造複雜程度不等的不同生物的基因差異（例如：猩猩和人類）來推論哪些基因（以及非編碼 DNA）在皮質發育過程中扮演關鍵角色。近年來，隨著 RNA 定序技術的成熟，許多研究平台也開始將轉錄體（transcriptome）分析納入研究工具中，由耶魯大學 N. Sestan 所主導的 Human Brain Transcriptome（HBT）計畫便是其中之一。
早在先前的研究中，科學家們早已了解到不同腦區間的轉錄體存在著差異 [2]。不過多數僅有橫斷的研究（cross-sectional study）或者僅有特定腦區在少數不同時間點的轉錄體變化，尚無法全面了解大腦皮質的發育。於是，Human Brain Transcriptome 計畫的研究團隊將從胎兒（最小約受精後 10 周）到老人（最老可達 82 歲）所捐贈之大體的大腦皮質各區域進行轉錄體分析，比較不同年紀時皮質各區塊轉錄體的差異。這個研究結果發表在去年一月《Neuron》雜誌上。
研究結果指出：依據區塊間轉錄體的差異程度可將皮質發育分成三個階段。第一階段為胎兒發育時期，第二階段是嬰兒及兒童時期，第三階段為青少年時期與成人時期。在胎兒時期，皮質各區域基因表現差異極大且快速變動，主要包含一些與神經分化、細胞複製、細胞型態形成等相關的基因，且這些基因表現的分布多數具有顯著的方向性（如：rostral-caudal specificity），暗示了在此階段大腦皮質各區塊的分化係受發育相關的基因所驅動。在出生以後，研究團隊發現各區域的基因表現將趨於同步，研究團隊猜測此刻各皮質區域的特化可能和基因表現較無關，而是和由經驗、環境刺激、社交活動等所主導的蛋白質修飾、突觸生長／修剪、髓鞘生成（myelination）有關。直到進入青春期以後，皮質各區域才又再次呈現轉錄體的差異，不同於胚胎時期。在青春期及成人階段所展現的基因表現差異主要和突觸功能（例如：神經傳導物質的製造、運送、釋出）和細胞膜調控相關，且這些轉錄體的差異十分穩定，也與胎兒時期快速變動的特徵不同。研究團隊認為這個階段是各區域功能的再優化。
在一篇訪問中 [3]，作者為這三階段的皮質發育過程提供一個美妙的比喻──就像一個社區，一開始大家快速、努力地建造房子，之後大家安頓下來並認識彼此、建立關係，接著漸漸地各住戶逐漸發展出具有特色的小團體像是義大利莊園或者中國城等等。
這個研究為兒童及青少年的神經、認知的發展乃至一些神經發展疾病（如：自閉症、思覺失調症）提供了分子的基礎。不過，也有科學家對於這個研究結果抱持懷疑的態度 [4]，舉例來說，研究團隊在兒童時期未發現皮質轉錄體的差異以及位在任何發育過程中觀察到明顯左右不一致的情形（註），很可能只是本身使用的定序或統計方法解析度不夠，或者這些差異只需要微量、特定 RNA 的變化即可造成，或者其實有些發育的差異乃是透過轉譯後修飾或者大腦皮質以外其他腦區所造成；另外，本篇研究結果頂多只能暗示基因表現差異與皮質各區的特化有關，並無法直接推論因果關係。要徹底解開大腦皮質發育的奧秘，看來還有很長一段路要走。
※ 註：在上一篇小新聞中我們提到許多生物大腦左右結構與功能上的不對稱。在本研究的轉錄體分析中很可惜並未觀察到左右大腦轉錄體的差異。
參考資料：
- Pletikos, M., Sousa, A., Sedmak, G., Meyer, K., Zhu, Y., Cheng, F., … Šestan, N. (2014). Temporal Specification and Bilaterality of Human Neocortical Topographic Gene Expression. Neuron, 81(2), 321-332. doi: 10.1016/j.neuron.2013.11.018
- Kang, H. J., Kawasawa, Y. I., Cheng, F., Zhu, Y., Xu, X., Li, M., … Šestan, N. (2011). Spatiotemporal transcriptome of the human brain. Nature, 478(7370), 483–489. doi: 10.1038/nature10523
- Human Brain Development Is a Symphony in Three Movements – Neuroscience News. (2013, December 29). Retrieved from http://neurosciencenews.com/human-brain-development-neocortex-706/
- Korade, Ž., Mirnics, K. (2014). Programmed to be Human? Neuron, 81(2):224-26. doi: 10.1016/j.neuron.2014.01.006
延伸閱讀
- Human Brain Transcriptome. https://goo.gl/kiSnpZ
- Bae, B., Jayaraman, D., & Walsh, C. (2015). Genetic Changes Shaping the Human Brain. Developmental Cell, 32(4), 423-434. doi:10.1016/j.devcel.2015.01.035
撰稿人｜李政霖
