人物訪談 青年學者

陳昇宏老師專訪│中央研究院分子生物研究所

INVESTIGATOR很榮幸邀請到陳昇宏老師與大家進行經驗分享,陳老師於加州大學聖地牙哥分校取得博士學位,之後分別於美國西岸加州大學舊金山分校及東岸哈佛醫學院進行博士後研究,為波士頓臺灣人生物科技協會(BTBA-Boston Taiwanese Biotechnology Association)的創會會長。目前服務於中央研究院分子生物研究所,專長為系統生物學。從與他的交流中會感受到他那豐富無比的好奇心,讓我們來了解他峰迴路轉的學思歷程及對年輕學子的勉勵吧!

現職
中央研究院‭ ‬分子生物研究所‭ ‬助研究員

學經歷
哈佛醫學院‭ ‬博士後研究員
加州大學舊金山分校‭ ‬博士後研究員
加州大學聖地牙哥分校‭ ‬生物學博士‭ ‬
英國‭ ‬Sussex大學‭ ‬演化與適應系統碩士
臺灣大學‭ ‬動物系學士

【啟蒙之際:兜兜轉轉中,探索各種可能】

陳昇宏老師高中畢業於師大附中,擁有一個開心且自由的高中生活。當時是二類組, 很喜歡物理與數學裡的邏輯與純粹。 聯考前幾個月,老師會依科目考試的時間做相對應的練習。為了準備下午考的物理,老師就帶著紙筆,到學校操場旁,坐在尤加利樹下,把物理第一冊到最後一冊的公式導過一遍。當初覺得懂得物理, 似乎就能把宇宙中的通則掌握在手中一般。

除了物理,陳老師也對生命充滿興趣,從小就在家裡養了很多花鳥蟲魚。高中結束後最初考上了臺大農業機械系(現生物產業機電工程學系)。然而農機系的生活並不沒有很順遂,因為 工程系的學習著重在以解決問題為導向(problem-driven),與老師追根究底的性格,沒有很契合。老師當時感到無所適從,大二時除了系上必修課外,大都在物理系徘徊。之後覺得這樣繼續唸大學也沒多大意思,就在大二時休學流浪了一陣子。回憶起當時的大學學習歷程,老師說他會先『試聽』兩週的課,看看有無課本以外的新意,若是沒有就會選擇自己唸而不去上課(老師也坦言,很多時候也是考試前一天才唸的,成績大都是低空飛過)。

休學結束後,選擇重考,這回考慮是唸物理系還是動物系(臺大生命科學系前身)。當初會選擇臺大動物系的重要原因是大一上過齊肖琪老師的普通生物學,覺得生動有趣,也激起心中一直以來對生命科學的熱愛。另一方面沒選擇物理系的原因是因為先前在物理系上課時,遇到一位武林高手,在上課當場糾正教授演算錯誤,覺得物理系似乎是個天才才能夠念的科系。後來這個『只有天才才能夠唸物理系』的迷思一直到在博士班申請時,遇到一個耶魯大學物理系博士班的學長才獲得釋疑。那個物理系的學長說,物理系有少數學生是高中時期就超修大學課程,大部分物理系的學生其實一開始也要花很多時間努力學習。

不論如何,陳老師認為選擇生物這條路其實也蠻好的,因為當時動物系的必修學分很少、課程自由,可以讓他盡情地探索自己的興趣。他在動物系時也採取一樣的『試聽』模式,若某科目的教授只是照本宣科,他就會自修學習,也由於不在乎課堂上的考試重點,成績表現平平。雖然看起來在動物系的課業表現並不出色 ,但在大一暑假時跟著救國團的活動去了一趟埃及,開啟了老師對古文明歷史的興趣。回臺灣後就瘋狂地修習歷史相關的課程,同時也因為喜歡邏輯與社會人文,也修了哲學系、社會系的一些課。當時在歷史系遇到了師從國學大師錢穆先生的吳展良老師,上了吳老師的中國近現代思潮的課,感到如沐春風。課堂上談論亞洲傳統社會如何接受西方的科學觀念與方法,從文化的面向,了解亞洲現代化的困難與挑戰。因為吳老師的引導,唸了很多當時代的原典,例如嚴復、魯迅與李約瑟的文章。也由於這段時間的沈浸,讓老師對思想與文化產生濃厚的興趣,甚至在大四畢業那年還考了歷史研究所,但天不從人願,並沒有如願考上,於是就去當兵了。

在金門當兵的時候,兩岸關係緊張,在部隊裡固然身體很辛苦,但思想上卻單純許多。在部隊中接觸到形形色色的人,體悟到人生的智慧並不是讀書讀出來的,也重新思考人生的方向。退伍後的他決定接下來的日子要不從醫,要不就當個科學家。因緣際會下,陳老師透過朋友接觸了《複雜》(M. Mitchell Waldrop, Complexity: The Emerging Science at the Edge of Order and Chaos;天下文化中文譯本為《複雜:走在次序與混沌邊緣》)這本書。書裡談到用電腦模擬人工生命/人工智慧的研究。這個領域使用電腦運算來試著模擬生命的行為、學習與演化。老師當時對這個領域著迷極了!認為這是了解生命通則的最佳方法!除了知道這個領域的存在,還得知英國的Sussex大學有一個演化與適應系統(Evolutionary and Adaptive System,EASy)的學程就在研究這個領域,所以那年就申請上了這個碩士學程去英國留學。

【碩士班:一點也不easy的EASy學程】

英國Sussex大學的EASy學程,其實一點也不簡單,它是一個嶄新的嘗試,跨越了生科、理、工與認知科學的學程。學生大部分來自牛津及劍橋大學,組成背景也相當多元,有來自生物、工程、數學甚至哲學系畢業的學生。這個學程需要編寫程式來模擬神經網絡的學習與生命的演化,但當時陳老師只在大學稍微接觸過Fortran,甚至一開始連Java是什麼都不知道。為了趕上學習進度,那段時間常常足不出戶地在書桌前想辦法把程式語言學會並完成每一份作業。陳老師表示那段時間大概是他這輩子最認真唸書學習的時刻了,雖然辛苦, 卻因為對人工生命, 有著深深地著迷與渴望而常常感到興奮與滿足。

陳老師的碩士指導教授 Inman Harvey是個有趣的人,畢業自劍橋三一學院,主修物理及數學,為了想到別人去不了的中國(因為早年中國還未開放,只有行商才能進入中國),畢業後就到中國及日本經商。後來覺得人工生命有趣,索性就念了博士,當了老師。跟Inman Harvey學到最重要的事情是克服對新領域及數學的恐懼。比方說有一次陳老師看到文獻中複雜的數學公式時感到焦慮,於是Inman就一步一步耐心地帶著老師將公式之間的邏輯關係理清楚,之後發現數學公式符號雖然看起來好像很複雜,但如果瞭解背後的邏輯,往往能看到背後簡單的意涵,也就不再複雜了。

【博士:從英國到美國加州】

陳老師在碩士時做了很多的電腦模擬研究,但他發現自己還是很想親手做實驗來驗證模擬結果。也因此對實驗演化學(experimental evolution)感到興趣,在申請博士班的時候,找了英國及美國幾個這領域的實驗室申請。在親自拜訪這些實驗室後,決定到加州大學聖地牙哥分校(University of California, San Diego; UCSD),跟在生物系的Lin Chao與物理系的Terry Hwa做研究。當初想要研究病毒如何從一個物種演化成兩個物種,雖然這樣的跨領域研究很有趣,但也極富挑戰性。尤其是跨領域的溝通,要把平行世界的人拉在一起對話,真的很不容易。後來雙方也因為溝通不良,在兩年後結束合作。也因此陳老師博二那年離開了他們的實驗室。

為了尋找新的指導教授,陳老師到了兩個分別與系統生物學及生物資訊相關的實驗室做Rotation (Jeff Hasty 與 Trey Ideker),在做動態理論及生物網路的分析過程中,陳老師常常想,到底protein-protein interaction network對生物的實質意義是什麼呢?不同強度的蛋白結合,又代表什麼生物訊息呢?剛巧在電梯裡遇到了一位師長,建議陳老師跟一位新老師 Huilin Zhou聊聊。

當時Huilin剛從西雅圖系統生物學中心Institute of System Biology來UCSD任教。他還記得問Huilin系統生物學的意涵,反被Huilin問:“當你把一個石頭丟到湖裡,產生很多漣漪。你要了解那顆石頭,還是石頭激起的陣陣漣漪?”當下覺得這個老師似乎蠻像個哲學家的。最後因為覺得Huilin是一個重視實驗的科學家,加上實驗室有幾臺最先進的蛋白質質譜儀,相信他的實驗室應該會是一個不錯學習實作的環境,因此選擇加入他的實驗室。

Huilin是一個物理化學家,專長為質譜儀與蛋白質體分析。因為Huilin以前沒有生物實驗的經驗,而陳老師又是實驗室第一個博士班學生,所以他們就一起從基本的分子生物學技術開始學起。他們常常早上7點左右到實驗室先做一輪實驗、九點一起相約喝咖啡,聊實驗、研究新想法,跟對未來的夢想。Huilin是一個非常喜歡親自動手做實驗的實踐家,每天都在實驗室裡面做實驗。兩人之間的關係不只像一般的師生關係,而像是關係密切的同事。當他們一起完成第一個關於磷酸酶活化機制的研究計畫後,Huilin就放陳老師單飛,讓他自己去探索一個新的研究方向。Huilin實驗室位在Ludwig Cancer Research Institute 聖地牙哥分部,這個癌症研究中心的各個實驗室之間有很頻繁的交流,因此陳老師的第二個計畫是跟隔壁實驗室的博士後研究員學習蛋白質純化的技術,開啟一個新的研究方向,並完成博士學位。

【博士後:從加州灣區到波士頓】

完成博士學位後,陳老師在尋找博士後實驗室的過程中,面試了很多波士頓的實驗室,但覺得當時面試的實驗室裡,老師跟學生似乎都壓力很大,所以傾向留在加州。第一個博士後的實驗室是在加州大學舊金山分校(University of California, San Francisco; UCSF)Keith Yamamoto的實驗室。Keith Yamamoto是UCSF的副校長,又身兼美國華盛頓國家衛生研究院(NIH)的職務,是個不只熱愛科學,還是個非常關心科學政策的知識份子。實驗室對博士後的訓練是完全自由,他跟陳老師說:「來實驗室的第一天起,你就要開始想自己未來的實驗室要做什麼。」

在Keith的實驗室,陳老師發現到一個基因的轉錄(transcription)在同一個細胞裡有時可以是活化,有時卻可以是抑制,這差異取決於時間。陳老師覺得這個現象很有趣,因此做了很多基因轉錄的量化。除了學術研究,陳老師在Keith實驗室也意識到了科學政策以及業界研究的重要性。當時Keith實驗室與默克藥廠(Merck)有合作,與他們的科學家一起討論、腦力激盪,分享彼此有興趣的研究方向與有用的reagents。與Merck的科學家接觸後,老師第一次發現到業界也有很多很棒的科學家,在做一流的研究。 雖然研究切入的方式不同,但他們的科學也可以做得很深入,而且他們擁有的研究資源是一般學術界所難以想像的。

後來陳老師因為家庭緣故搬遷到波士頓,他就到了在哈佛醫學院系統生物學系(Department of System Biology at Harvard Medicine School)Galit Lahav 的實驗室繼續博士後的研究。選擇Galit實驗室的主要原因是因為她的實驗室正在用影像學方法去量化研究單細胞的動態,這和陳老師先前想看細胞基因轉錄的動態不謀而合。Galit實驗室成員背景相當多元,研究生的背景有數學、物理、電機、生物等領域。Galit特別的地方在於,她很在意學生領導力的訓練及生涯規劃。除了科學研究,她也會關心學生未來想要做什麼、並與實驗室成員討論各自的年度計劃。哈佛醫學院系統生物學系是一個跨領域的單位,陳老師到所上第一年就跟不同實驗室的博士後研究員討論並測試了幾個可行的研究方向,從單分子、單細胞、蛋白質體、斑馬魚模式到動態理論都有,每一個題目後來都有不錯的初步結果。

老師直言自己的習慣往往是一開始先發散地探索各種方向,過一段時間後再選擇其中一個主題,集中火力完成。當時他挑選了一個可能可以在較短的時間完成且最有趣的題目——運用顯微鏡觀察單一細胞P53抑癌基因震盪現象。一開始Galit認為那樣的結果是不可能的,所以陳老師花了半年的時間,用了各種實驗方法及細胞株去說服她那是真的。最後他們發現抑制P53基因上游的MDMX致癌基因會影響P53的動態,這樣的動態進而影響癌細胞對癌症藥物在不同時間點,迥然相異的敏感性。除了將結果發表在一流期刊上,藉由實驗室跟Novartis的合作,也跟Novartis的科學家有近距離的接觸,一起討論開發藥物篩選平台的可能性。陳老師表示他接觸到在Novartis的科學家都很優秀,有一些之前是哈佛、MIT的教授,每一位的科學也做得非常投入。

【科學討論拉近人與人之間的距離】

陳老師認為自己喜歡科學還有一個重要的原因 — 科學是科學家們最棒的共同語言,能把人與人之間的距離拉近。老師認為當科學家要專精,也要有一定的廣度。生物很複雜,經常需要從多個面向來了解,而交不同領域的朋友是正是了解不同面向最好的方式。透過跟不同領域朋友的聊天,可以在很短的時間內了解到不同領域的困難與最新的突破。波士頓臺灣人生物科技協會(Boston Taiwanese Biotechnology Association, BTBA)也是在這樣的動機下產生。

關於BTBA成立的過程,陳老師提到,當初來到波士頓地區,認識了很多臺灣人在做各種研究,因此他與師母陳映嘉學姊最初就經常開放自己的家來辦沙龍,邀請不同的研究者互相交流自己的研究。後來大家就思考為什麼不乾脆舉辦一個活動把大家聚集起來,互相分享資訊,建立一個有力的連結呢?於是經過幾次的討論後,他們就召集了有相同願景的朋友們,成立了BTBA,並展開一系列的活動。之後越來越壯大,每年都在波士頓舉辦Boston Taiwanese Biotechnology Symposium,邀請臺灣與世界各地的科學家與業界人士,進行學術講座與生技產業的經驗分享,希望增進大波市頓地區臺灣生醫領域的交流與串連。

【藥廠面試與回到中研院的契機】

在哈佛醫學院結束博士後研究後,陳老師說他對業界的發展是很感興趣的。本來的想法是若有機會進到藥廠,他的目標是用五到八年把臨床前的製藥過程經歷一遍。整個臨床前製藥的流程包括找到藥物標的、篩檢小分子藥物或生物型藥劑、藥物設計的最佳化(optimization) 、毒性、藥理測試到市場行銷的部分,除了技術層面還有許多不同面向的協調。像這樣複雜的內容在業界能讓科學家有機會較全面接觸的公司不多,當初他面試了很多公司,包括了Genetech、Novartis及Amgen這些知名的生技公司。其中,他分享了在Genetech面試Scientist職缺的經歷,兩天的面試有科學報告、馬拉松式的一對一面談、 帶領整個部門腦力激盪的討論會,到晚上精疲力竭還要在高級餐廳社交吃飯的種種。除了在科學上不同面向的討論, 他們也十分關注應徵者的領導統御能力,期許這個未來的同事,能帶給公司具有獨創性的研究項目。

最終,陳老師雖然有一些藥廠的機會,但他發現要在五到八年學會整個臨床前製藥流程並不容易。最重要的是在藥廠做研究雖然有很好的待遇,但所有做出來的發現都是公司的。他覺得研究上的自由比那些待遇還貴重,因此就打消了念頭。他表示未來若要參與業界,會比較傾向用新創的模式。

之後陳老師回到了中研院分生所面試職缺,他覺得中研院有優秀的同事、熱情的學生,又可以跟長久分離的家人相處,覺得回來分生所當PI是一個不錯的選擇。他希望在中研院可以帶學生做出有趣的研究,若有機會也能以專利、技轉或新創的形式將結果帶往業界。陳老師認為做基礎科學跟產業的距離其實並沒有想像中的大,只是很多東西我們沒有培養出那樣的眼光而已。以用CRISPR做基因編輯為例,Jennifer Doudna跟張鋒與早期就研究CRISPR細菌免疫的科學家之間的差別,在於能在關鍵的時間點找到應用上的連結。因此他鼓勵我們除了看自己做的實驗外,也要思考宏觀的大藍圖,這個大藍圖可以與其他科學學門相關,也可能與醫療、社會有聯繫。他覺得可以思索到目前的研究與未來的應用性的關聯是很有趣的。其實世界上很多走在第一線的生技公司,他們的研發能量是很可觀的,對於好的基礎科學家,也是求才若渴。

【對博士班選擇指導教授的看法】

聊到博士生如何選擇指導教授,陳老師覺得最首要的條件是跟指導教授的興趣與個性要合得來,其次是要考慮當實驗遇到困難時,該實驗室整體是否可以有好的協助,老師本人如果很忙,是否學長姐或博士後研究員協助?再者你是否喜歡他的研究方法,以及個人是否有熱情與潜力,參與這樣的研究?若是有rotation機會,就要善加利用來探索,多跟實驗室的成員聊聊,聽一些他們給的例子看自己適不適合這個實驗室。

陳老師認為博士班是要訓練具有獨立思考與執行力的科學家 。而博士學習過程中最大的資產是可以不斷的犯錯,然後因為犯錯而學習 。因此陳老師建議博士班應該找一個可以放心犯錯,從每次犯錯中學習的地方。當然這也會因人而異, 同一間實驗室,對一些人來說是天堂、對另一些人來說很可能是地獄。一般而言,在博士生的階段若比較沒有相關的研究經驗、需要指導,可思考找新老師或比較小的實驗室,因為這樣的環境比較容易學習上手。而博士後的時期需求則不太一樣,因為你跟PI的關係更像同儕,有一些未來也有可能成為競爭者。所以在博士後階段找比較大,或是支持博士後獨立研究的實驗室,比較沒有這樣的擔心。再來比較實際的部分則也要了解實驗室是否有足夠的資金支持研究 。

【勉勵:努力嘗試,別怕犯錯】

最後,陳老師鼓勵大家要做一件事的時候不要只是空想,要全心努力去思考與實踐。 因為只有在拼命努力盡全力之後,才會真的知道自己是否喜歡,若是在努力後,覺得不適合,再換也不遲。反之,若真的知道自己喜歡,那就超棒的啊!

陳昇宏助理研究員,細胞動態實驗室:celldynamicslab.strikingly.com

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採訪│‭ ‬林眏希、吳季芸、周致宏、陳恩浩
撰稿│‭ ‬陳恩浩、吳季芸
編輯│‭ ‬吳季芸、陳昇宏老師

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陳恩浩

陳恩浩

長庚大學生物醫學所畢業,目前於德國馬克斯普朗克免疫生物學暨表觀遺傳學研究所攻讀博士班,專注於癌症生物學。因科技部大專生研究計劃、國際合成生物學競賽(iGEM)而從大學開始流連於研究室中。熱衷於分享科學教育、生物醫學有關的知識與小故事。希望藉由這個平台跟更多有趣的夥伴對話。

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吳季芸

吳季芸

台大生醫電資所畢業,目前於美國美國賓州大學攻讀基因體與計算生物學博士班。主要研究領域為以生物資訊方法研究基因變異在疾病中扮演的角色,未來希望能繼續進行基因體醫學的分析研究,促進個人化醫療的發展。曾先後在生命科學院及台大醫學院免疫所實習,也曾經參與泰國國家遺傳工程與生物技術研究中心(BIOTEC)的暑期實習計畫。希望藉由Investigator這個平台,認識更多對生物領域有熱忱的人,集結彼此的想法及經驗經驗並共同成長,擴大生物相關研究及產業的影響力。

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