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酪胺酸激酶抑制劑與癌症標靶治療

2018 年唐獎的生技醫藥獎由,東尼 • 杭特 (Tony Hunter) 、布萊恩 • 德魯克爾 (Brian Druker) 和約翰 • 曼德森 (John Mendelsohn) 三位學者共同獲得,以表彰他們對於發展以酪胺酸激酶 (tyrosine kinase) 為生物標靶,並在臨床上可以有效治療多種癌症的貢獻。

在生物體中,蛋白質常常以被磷酸化提升活性,進而引發下游的訊息傳導,因此蛋白質磷酸化與調控細胞活性息息相關,將蛋白質磷酸化的酵素稱作磷酸激酶,當這些磷酸激酶突變發生異常的時候,會使細胞過度生長,進而造成癌症的發生。在這些磷酸激酶的家族當中,其中一類的酪胺酸激酶是連接在細胞膜的跨膜受器上,也扮演了調控細胞外生長因子 (growth factor) 的角色,這一類的磷酸激酶因為與細胞生長有更加密切的關係,因此其過度活化與癌症的發生有著更加高度的相關。

為了抑制在許多疾病中細胞的不正常增生,酪胺酸激酶抑制劑 (Tyrosine kinase inhibitor,TKI) 變成一種非常有效的手段,這種標靶治療方法也在慢性骨髓性白血病 (chronic myelogenous leukemia, CML) 的治療取得了非常大的成功,此次唐獎得主之一德魯克爾,主要貢獻就是在於成功利用 imatinib (商品名:Gleevec )治療慢性骨髓性白血病,讓這項疾病的治療,從以往只能等待骨髓匹配進行移植,發展成如今,已經能用藥物有效改善病人的生活品質。

大於95%的慢性骨髓性白血病與 9 號、22 號染色體缺陷相關,9 號染色體在表現酪胺酸激酶的 abl 基因部分發生易位 (translocation) 現象,與 22 號染色體在 bcr 區域發生融合,使 22 號染色體也能轉譯出酪胺酸激酶,但轉譯出的蛋白質缺乏自我調控機制,進而引發細胞過度生長。在骨髓中,這樣的現象會使顆粒球 (granulocyte) 發生不正常增生,最終讓顆粒球在血液中大量累積,產生肝脾腫大、或是不正常出血的結果。

圖一、CGP 57148 的結構,以 2-苯基胺基嘧啶為基礎的結構設計 (來源:https://doi.org/10.1038/nm0596-561)

磷酸激酶主要透過同時結合 ATP 與受質,將 ATP 的磷酸根轉移到受質的胺基酸上,因此在設計磷酸激酶的抑制藥物上,許多科學家會選擇結構上較為保守的 ATP 結合位進行設計。但是缺點就是開發出的化合物容易缺乏選擇性,對不同家族的磷酸激酶都產生抑制效果,因此對於不同種類的磷酸激酶,如何在藥物設計中區分出差異性將是非常重要的目標。在研發針對酪胺酸激酶的藥物中,德魯克爾教授所帶領的團隊也是採用類似的概念,利用已知的 2-苯基胺基嘧啶 (2-phenylaminopyrimidine) 結構為起點,來對於一系列的合成化合物進行篩選,最終發現化合物 CGP 57148 (圖一,就是後來的藥物 imatinib),除了對於酪胺酸激酶有非常佳的結合性,也有非常好的選擇性 [1]。原因是因為這項化合物除了針對磷酸激酶的 ATP 結合位作結合外,還會改變酪胺酸磷酸激酶的構形,讓活化受質的區域進行重新折疊,讓其無法結合 ATP 和受質 (圖二) 。這樣的藥物設計之後在臨床試驗也取得了很大成功,發現被抑制的酪胺酸激酶會從細胞表面送入細胞內直接進行回收,對於病人只會有非常輕微的副作用。德魯克爾團隊的研究對於關掉酪胺酸激酶所產生的致癌訊號提供了非常有效的療法,除了應用在慢性骨髓性白血病中以外,對於類似病理機制的胃腸道基質腫瘤 (gastrointestinal stromal tumor, GIST)、肥大細胞增生症 (mastocytosis) 和骨髓異常增生症候群(myelodysplastic syndromes),都有非常顯著的治療效果,另外德魯克爾團隊也參與了對於辨識磷酸化酪胺酸受質抗體的開發,對於評估潛在或胺酸磷酸激酶的藥物上,也建立起一套完整的研究系統。

圖二、酪胺酸激酶與 imatinib 藥物結合的結構示意圖 (來源:Textbook of receptor pharmacology 3rd Ed., Fig. 4.19)

以酪胺酸激酶當作標靶基礎而發展的許多治療手段,重新改變了許多因為細胞不正常增生所產生疾病的治療方法。從基礎病理機制的了解、到研究工具的開發、最後連接到臨床應用,德魯克爾團隊的研究展示了藥物研發的完整歷程,讓人們對於疾病的病理機制有更加深刻的了解,而未來可以將這些了解轉化成有效的手段來解決這些疾病。

參考文獻:
1.Druker, B. J., Tamura, S., Buchdunger, E., Ohno, S., Segal, G. M., Fanning, S., … & Lydon, N. B. (1996). Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr–Abl positive cells. Nature medicine2(5), 561. https://doi.org/10.1038/nm0596-561

撰文│蔡京庭
審稿│張彥安

About the author

蔡京庭

作者畢業於台灣化學系,即將在今年秋季赴美就讀史丹佛化學系博士班。
希望透過本身的化學背景,用淺顯的文字,將生物科學結合生活,讓科學變得不再那麼遙遠,並運用在日常生活中。

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