人物訪談 大師專訪

兩位科學家的華爾滋|Drs. Baylin and Rassool 專訪

攝影:台大金山分院林書永醫師

Dr. Feyruz V. Rassool Dr. Stephen B. Baylin
現職
馬里蘭大學醫學院副教授
現職
約翰霍普金斯醫學院教授
約翰霍普金斯醫學院癌症生物學科主任
美國國家科學院院士
主要學經歷
英國倫敦大學學院遺傳學學士
英國倫敦皇家生醫學院生物學博士
美國芝加哥大學血液腫瘤科博士後研究員
主要學經歷
杜克大學心理學學士
杜克大學醫學博士
約翰霍普金斯醫學院內科訓練
美國國家衛生研究院研究員
專長
癌細胞的DNA受損及修復
專長
癌症表觀遺傳學

Dr. Baylin:從臨床到基礎 From clinical practice to basic science

「最開始我用病人的檢體做許多臨床轉譯研究,後來我逐漸步入基礎研究。從此我脫下醫師袍、換上實驗衣。」

Baylin 的父親是杜克大學醫學中心(The Duke University Medical Center)的放射科醫師,因此他在就讀杜克大學時,已經在父親的實驗室幫忙。當時適逢越戰,醫師必須被徵召到前線,或是選擇留在美國國家衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)兩年。1968 年,Baylin 完成醫學訓練、當完第一年內科住院醫師後,即前往國家心肺研究中心(National Heart and Lung Institute)做臨床研究。

當時在東南亞參加戰役的陸軍特種部隊又稱作綠扁帽(green berets),這群留在NIH的醫師便戲稱自己為參加「貝塞斯達戰役(Battle of Bethesda)」的「黃扁帽(yellow berets)」(註一)。越戰結束後,這群接受NIH最先進研究訓練的黃扁帽們,紛紛在各自的領域發展了起來,許多人在後來成為有名的醫師科學家。

註一、NIH 位於貝塞斯達,黃扁帽的歷史在此

Baylin 最初是走精神科,進入 NIH 則研究肺癌、甲狀腺癌等會分泌激素的癌症,與他現在主要研究的表觀遺傳學相距甚遠。在 NIH 豐沛的資源與頂尖的導師帶領之下,Baylin 逐漸愛上研究。1971 年,他離開 NIH,前往約翰霍普金斯大學內科部開始下一段旅程。

與表觀遺傳學的邂逅

1970 年代,表觀遺傳學中的 DNA 甲基化現象逐漸被釐清。1980 年代,Baylin 主持甲狀腺髓質癌(medullary thyroid cancer, MTC)的研究計畫。甲狀腺髓質癌的細胞來源為甲狀腺中的濾泡旁細胞(parafollicular cell),可以分泌降鈣素(calcitonin)。Baylin 的團隊分析了癌細胞中降鈣素的 CG 位點(註二),透過南方墨點法(註三)發現甲狀腺髓質癌細胞的甲基化居然比正常細胞少!這結果出乎大家的意料,那時候的科學家從來不曾預期癌細胞的 DNA 甲基化程度會發生改變。Baylin 回憶道,看到異常甲基化的瞬間,真的令他難以忘懷,而這一瞬間成為 Baylin 研究生涯中豁然開朗的一刻(Eureka moment)!

註二:DNA 甲基化於人類細胞中大多發生在 CG 位點
註三:南方墨點法為當時研究 DNA 序列的一種古老方法

圖、Baylin 看到這張圖立刻察覺到這是個驚人的發現。他們發現癌細胞和正常組織甲基化模式不同,並將結果發表成論文。(Baylin et al., 1986)

根據這個發現,他們繼續研究其他癌症,在許多癌細胞中都觀察到抑癌基因的啟動子被高度甲基化,進而抑制抑癌基因的表現。順著他的實驗數據走,Baylin的研究重心逐漸轉向表觀遺傳學,成為此領域的先驅。

過去一、二十年來,癌症表觀遺傳學蓬勃發展,亦歸功於 Baylin 所參與或領導的大型跨機構研究計畫,他和 Dr. Peter Laird 一同負責國家型癌症基因體圖譜計劃(The Cancer Genome Atlas, TCGA)中的表觀基因體(epigenomics)部分。也和 Dr. Peter Jones 一同帶領 Stand Up to Cancer 計畫中的表觀遺傳夢幻團隊(Dream team)(註四),將表觀遺傳治療帶向多面性的臨床應用。

註四:Stand Up to Cancer 為美國娛樂產業基金會為癌症相關研究所提供的大型研究經費,此基金會結合多個主要電視網募款,所得資金全數捐給美國癌症研究協會,贊助跨機構的合作性癌症研究。

最近他的研究專注於DNA甲基化在癌症免疫學、發炎與老化中的重要性。有興趣的讀者可以閱讀這兩篇文章以了解其研究:表觀遺傳藥物和癌症免疫反應之間的交互作用 Friend or Foe 癌症形成與細胞衰老

Dr. Rassool:從演員到科學研究

Rassool 就讀大學時,當時第一個染色體易位(translocation)的基因被發現。雖然她非常好奇為何會產生特定的易位,但因為對文學、表演和詩歌也充滿濃厚興趣,因此她並沒有在畢業後馬上踏上她的科學研究之路。她嘗試成為一位莎劇演員,然而屢次面試與試鏡未果,沮喪之餘,她想起對於科學的熱情,便繼續攻讀博士。

延續對染色體易位的好奇,她的博士論文以費城染色體(Philadelphia chromosome)為主題,探討這些基因的結構與重組機制。畢業後,她進入了 Janet Rowley 的實驗室擔任博士後研究員。Janet Rowley 於 1972 年發現費城染色體的形成機制為 9 號與 22 號染色體斷臂染色體易位。為了解開造成染色體易位的原因,Rassool 開始研究是否有容易發生染色體交叉或斷裂的位點。

當時已有初步證據指出,染色體的脆折處(fragile sites)是發生基因重組(recombination)的熱點(hot spots),但其結構當時還不明確。其中第三對染色體短臂(3p14)上一段DNA在細胞受到壓力時容易斷裂,被命名為 FRA3B 基因。Rassool 進一步研究這段基因的特性與 DNA 斷裂的關係。

完成博士後的訓練後,Rassool 必須開拓自己的獨立研究之路,於是她繼續探討為何這些DNA會斷裂?是否與DNA受損有關?而目前的研究著重於DNA的雙股斷裂,並應用其修復機制結合表觀遺傳學作為針對癌症的藥物研發。

兩位科學家的邂逅與合作

在一場中國的研討會當中,Baylin 邂逅了小他 17 歲的 Rassool,此後又在數個研討會中相遇。他們因為科學研究認識彼此,但討論的主題越來越廣,從巴哈的音樂到伍迪艾倫的電影,他們找到彼此的共同興趣,於是兩人在 2000 年時結婚。

婚後幾年,他們時常討論科學、互相抱怨經費有多難申請,也會在繁忙的工作中找出時間約會。這幾年他們常聊到一個問題:Baylin 研究癌症的表觀遺傳機制,而 Rassool 研究癌症與 DNA 修復機制。若將兩者的研究成果結合起來,同時針對兩個機制治療癌症會發生什麼事?

2012 年,他們終於得以回答這個問題。他們共同獲得「Stand Up To Cancer」計畫下的 Laura Ziskin Prize,將獎金用於癌症轉譯研究。研究成果於 2016 年發表於《Cancer Cell》期刊,他們雙管齊下,使用了 PARP 抑制劑(poly-ADP ribose polymerase inhibitor, PARPi)和 DNA 甲基轉移酶抑制劑(DNA methyltransferase inhibitor, DNMTi)治療乳癌,能夠有效地讓癌細胞在 DNA 受損的情況下無法存活。詳細的研究內容可以參考針對癌細胞DNA受損的表觀遺傳學機制

時至今日,兩位科學家在研究上的合作持續進行,而他們的愛情故事,則被報導於巴爾的摩太陽報(註五),報導的最後一句引用 Dr. Baylin 的話:「或許對大多數人而言很奇怪,但是對我們來說,科學是浪漫的語言!」(It’s a language of romance!)

註五:巴爾的摩太陽報為馬里蘭州發行量最大的主流日報,專訪的原文在此

給學生的建議

  1. 選擇指導教授:考量雙方的個性,互補才能引出自己的潛能

Baylin:「選擇指導教授是很重要的一件事,有些學生擁有的潛能需要指導教授的引導才能展現。此時必須考量自己的個性,選擇適當的指導者。」

Rassool:「每個人適合不同的指導老師,例如比較膽怯的人需要一位老師協助你提升自信,而非打擊你信心的指導教授。」

  1. 壓力調適:不如意事十有八九,化壓力為動力;別只埋首工作,適時的喘息能帶來新想法

Baylin:「你總會對實驗能否成功感到焦慮,但就算實驗成功了,你仍然會擔心下一個實驗。實驗過程中必然會遇到各種壓力,既然這是工作的常態,那我們就得習慣並試著化壓力為動力。但另一方面,科學研究的箇中趣味也在於可以隨時隨地的思索,靈感常會在不經意時湧現,所以保持手帳紀錄的習慣能幫助我們不漏掉任何點子!

此外,第一個實驗會告訴你一些事:你是否喜歡研究?你是否能愛上這份工作?畢竟實驗工作總是失敗多於成功,當你喜愛這份工作時,你就能在實驗成功時獲得動力,繼續面對下一次失敗,讓自己身上的壓力盡快成為重新挑戰難關的動力。」

Rassool:「我總是提醒自己的學生應當『聰明的工作而非一味愚做』,因為實際上並沒有人能24小時都一直工作。適當的休閒不只給自己心靈充電,也能讓你在回到研究工作時,從全新的角度看同個問題。例如週六的電影夜就是我們逃離研究的方式之一。至於保持手帳紀錄,我覺得甚至記錄夢境也無妨,我就曾有過作夢醒來後頓悟出解答的經驗(但當然不是每次都奏效)。」

  1. 領域發展快速:不要故步自封,讓實驗數據引導你前進

Baylin:「現今各領域不斷再細分出新學門,確實讓學生必須學得更多又得提早選定專業科目,但我覺得學生應當保持學習的態度,持續思考探索,切勿讓這些壓力使你消沈。我剛進入美國國家衛生研究院時,也還是一個不熟悉實驗工作的醫學生,但我很珍視過程中學習新技術的壓力,才能逐漸進步,如今成為一位研究者!」

Rassool:「大家應該跟隨著自己的實驗數據走,讓他引導你前往下一個適合自己發展的領域不要隨波逐流,僅因潮流就選擇方向,卻失去了自己獨特的優勢。我相信革命性的發現源自於對研究工作的熱切喜愛,讓你在研究中發現特別的突破點並因此開啟下一步,同時能找到自己的定位。」

  1. 職涯抉擇:別讓研究工作限制你的職涯選項

Baylin:「只要想法不受限,每個選擇都是你能夠擇取的。擁有科學研究的經驗不保證能成為科學家,但不做科學研究也有很多機會,因為這些訓練在實驗室之外也能派上用場。例如協助我發現表觀遺傳機制合併療法的一位研究生,最終卻是進入美國聯邦調查局工作;另一位博士生則在畢業後毅然前往法律學院進修,同時間參與HIV相關研究,在知名生物學家 Craig Venter 底下工作。」

Rassool:「我也曾有學生在進行研究工作的同時,替非洲的研究、非營利組織等爭取經費。清楚的了解自己、知道自己想要什麼、能為何而開心,是做每件事前該做的第一件事。」

做選擇前多了解自己、選領域時聆聽實驗數據告訴你的一切,同時不要劃地自限,勇敢的相信總有那條最適合你的道路!

攝影:台大金山分院林書永醫師

採訪|紀威佑、黃云宣
撰稿|紀威佑、黃云宣、黃子瑄
審稿|蔡幸真老師
攝影|台大金山分院林書永醫師

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紀威佑

紀威佑

臺大醫學系畢業,曾為臺大iGEM代表隊成員,曾於台大、中研院、AMC實驗室進行實習。對科普推廣與寫作有很大的興趣,希望能和志同道合的朋友交流,並做為知識的傳播者為科學社群盡一份心力。

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黃云宣

國立臺灣大學生化科技學系畢。曾參與 2015 iGEM,曾任系學會系刊部長、院學會秘書、畢聯會公關部長。

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黃子瑄

黃子瑄

陽明大學腦科學研究所畢業,努力於研究上延續熱情和實踐。
希望藉由 Investigator 了解生醫的不同領域,和志同道合的夥伴一起學習成長,讓更多人發現科學的有趣。

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