人物訪談 青年學者

曾宇鳳老師專訪|臺灣大學計算分子設計與代謝體實驗室

The Investigator Taiwan 很榮幸邀請到曾宇鳳老師和大家分享學思歷程。她在臺大藥學系畢業之後就到芝加哥伊利諾大學攻讀藥物化學與生藥學博士,專長為計算化學以及代謝體學。博士後研究之後,她前往美國國家衛生研究院擔任研究員。因緣際會回臺大母校服務,擔任資工系與藥學系教職。最近因為開發精神科藥物獲得國家新創獎,更獲選為諾華創投基金(Novartis Venture Fund)全球正式導師。曾老師侃侃而談,從直率的語氣中可感覺到老師對於研究的熱愛和踏實的學習態度,現在就讓我們來了解她的學思歷程吧!

現職
國立臺灣大學資工系教授

國立臺灣大學生醫電資所教授
國立臺灣大學藥學系教授
亞洲SPARK區域委員會主席
臺灣生醫與醫材轉譯加值人才培訓計畫主持人
國家實驗研究院研究員
國立臺灣大學神經生物與認知研究中心副主任
國立臺灣大學藥物研究中心主任專長
計算分子設計:電腦輔助藥物設計、AI 應用於藥物開發

代謝體學:生物標記偵測、精準醫學
學經歷
未來科技突破獎(2017年未來科技展)

國家新創獎:學研新創獎(2016年第十三屆國家新創獎)
諾華創投基金(Novartis Venture Fund)全球正式導師(2016、2017年)
國立臺灣大學電機資訊學院學術貢獻獎(2017年)
景康青年教師獎(2016年)
安成醫藥基金會舊藥新用創新獎(2015年)
IBM Faculty Award(2015年)
美國芝加哥伊利諾大學Medicinal Chemistry and Pharmacognosy 博士
國立臺灣大學醫學院藥學系學士
實驗室網站
介紹思覺失調藥物開發研究的影片

從高中到大學:啟蒙

身為台北人的曾宇鳳老師,從小就喜歡化學和數學,高中因為崇尚做實驗的學風而前往新竹國立科學工業園區實驗高級中學就讀。高中三年在化學實驗室做實驗,又在數學課裡寫程式做專題,便把兩者結合在一起——研究化學結構的計算:寫程式計算化學原子的大小、形狀。在實驗中學的環境,指導老師們放手讓她去做,甚至把大學教科書也拿給她參考,她越念越有興趣,最後萌生了以臺大化學系為第一志願的念頭,不過為了家人期望,幾經斡旋,最後就讀臺大藥學系。

在當時的環境,每個有志於研究的人,都會在求學過程中遇見特別的老師(mentor

曾宇鳳的導師是王惠珀(曾任衛生署藥政處處長,現已退休),專長為藥物化學合成。王惠珀老師得知她對研究有興趣,於是慷慨地讓那時只有大一的她到自己的實驗室,實驗室的環境和成員對於藥物合成和開發充滿熱情,而且王老師非常願意教導學生。曾宇鳳一直強調,在台灣制式化的升學環境中,要鼓起勇氣詢問那些願意指導你的老師,這會對將來有很大的幫助。

之後大三時在藥理所黃德富老師的實驗室裡進行蛇毒相關研究,習得相當扎實的藥理知識,大四寒假因緣際會到德州MD Anderson洪明奇老師的實驗室待了幾週,從事分子生物學實驗。

大學期間,她思考著未來,期望自己能做出一個藥物來幫助世界!為了盡速達成這個夢想,她決定一畢業就直接攻讀博士。因此在醫院實習、準備國考之餘,她考了 GRE、TOEFL,並自行申請研究所,成功錄取美國芝加哥伊利諾大學的藥物化學博士班。

研究所:初探計算化學

1997 年底,曾宇鳳加入了 Tony Hopfinger 的團隊,專作分子模擬和藥物計算——剛好是她高中很熱衷的主題。Hopfinger 在電腦輔助藥物設計領域非常資深,同時也有自己的公司,常接受藥廠委託,計算分子結構、藥物毒性/活性、藥物受體等。

在伊利諾大學藥學院時,整棟大樓的實驗室有不同的領域,包含藥物合成、藥物動力學、藥物化學、藥事經濟、臨床藥學等,其中 Hopfinger 的實驗室可說是獨樹一幟。曾宇鳳一邊唸博班一邊在他公司工作,處理應用問題,並也從中學習如何解決沒有制式答案的問題,並逐漸認識藥廠製藥的限制。這對她來說是個滿大的衝擊,但也讓她建立了許多基本功。

剛進實驗室時,恰好實驗室需要一個 UNIX 系統管理員,這個責任剛好就落在甫進團隊的曾宇鳳身上。加上那個年代要能做結構計算與視覺化,必須要從最基礎的 OpenGL 開始,來呈現球體、圓柱體結構,輸入光影,考慮結構旋轉等。對於進了大學後除了生統以外就沒有機會寫程式的曾宇鳳而言,這也就順理成章的一路鑽入資工的課程和應用中。

歸納她的學習模式,就是「哪邊有趣、哪邊缺乏就去學什麼」的「主題式學習」,到目前為止都還算順利。

畢業之際:業界與學界的選擇

在實驗室多數學長姐畢業後到藥廠工作的情況下,曾宇鳳希望仍保有研究的自由度,因此當時打算在美國申請教職,只可惜剛好都失之交臂。不過有趣的是,當時一所大學的聘任委員推薦她到美國國家衛生研究院(National Institutes of Health, NIH),她便前往美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)工作,協助建立新的資料庫 PubChem(全世界最大的開放式小分子資料庫)。身為一位 NCBI 的研究員(research fellow),她能保有一定的研究彈性,同時能幫機構解決實際所需的問題,並了解世界最大的研究中心是怎麼收集和處理大量的資料。

從學界到業界:成立製藥團隊

在 NIH 工作沒多久,曾宇鳳獲得臺大邀請回台任教,幾經考慮,決定還是回台陪伴家人。

2006 年曾宇鳳回台,隨即改進醫學院生物資訊學的課綱,同時幫助剛成立的生醫電資所建立課程。當時台灣有生技醫藥國家型科技計畫(National Research Program for Biopharmaceuticals, NRPB),積極發展新藥、新治療等研究。當時計畫主持人鄧哲明老師發現台灣缺乏計算、設計相關的資源,請她幫忙解決結構修飾、毒理預測、ADME 預測相關的計算。

2013 年,臺大醫院精神科胡海國老師,透過藥理所的老師,找上曾宇鳳,想要針對精神科找到的生物標的開發新藥。接觸過製藥的人都清楚,從有生物標的到實際做出藥物其實還有很長的一段距離,不過她還是硬著頭皮去做。當時她已和交通大學應用化學系孫仲銘老師有合作關係,而胡老師也有和心理系賴文崧老師合作進行動物試驗,兩個團隊合併後,一個包含結構設計、藥物篩選、藥物合成、動物實驗、臨床和藥物基因學的健全團隊就此誕生(團隊成員:曾宇鳳、劉玉麗、孫仲銘、賴文崧、劉智民、胡海國)。

雖然團隊在 NRPB 的案子做得很認真也小有成果,但學研界開發的成果真正到要到病人手上,很多時候,須將這個藥物帶到一期臨床試驗(phase I)、甚至是二期臨床試驗(phase II)。如今大藥廠在 pre-IND(註)和 phase I 期間多半不自己做,而是等藥物有些初步的成果後再接手。這個稱為 RS-D7 的精神科藥物開發為這個團隊贏得了 2016 年的國家新創獎。

註、生物技術藥品要通過新藥上市之審核主要之階段有四:(1)提出新藥臨床試驗申請(Investigational New Drug Application, IND)前之前臨床試驗階段(pre-IND Phase); (2)提出新藥臨床試驗申請後之新藥臨床試驗階段(IND Phase);(3)上市許可申請階段(License Application Phase);及(4)上市許可通過後之新藥監視期即臨床試驗第四期(Post Licensure Phase or Phase IV of Clinical Trial)。

參考資料:生物技術產品之上市審查新藥的研發流程概論

同個時期,科技部配合生醫產業發展之需求,讓學研界的新藥開發能真正商業化成為新創公司或直接和藥廠接軌,和史丹福大學SPARK office合作,訓練學員使成果得以商品化。在當時臺大副校長陳良基(現科技部部長)的推薦之下,她的團隊加入NTU SPARK Taiwan計畫。SPARK 舉辦了很多講座,內容包含 IP 布局、商業企劃、股權架構、簡報技巧、市場價值評估等,這些對於念基礎科學的研究者來說,可說是完全不同的訓練。

史丹福 SPARK 每年有一個 showcase,會在全世界選 12 至 16 個新藥開發案,其中一半來自國外,被選上的團隊除了有機會可以展示新藥研發的成果,並可到灣區在 Bioinvestor Forum 和生醫投資人直接對談並進行募資。曾宇鳳團隊的案子二年間被選到兩次,於是她回到之前熟悉的藥界,只是這次角色易位,換自己上場簡報。另外2016年諾華創投基金也想來台灣選案,在一直選不到理想的案子之下,台灣政府邀請他們輔導本土團隊,最後選上了藥品與醫材各一個團隊,其中一個就是此團隊。

「一個團隊要一起開發新藥並不容易,合作不是嘴上說說,是要打從心底認真去合作,學習互相協調、消除分歧的意見,一同往前走,累了要互相鼓勵。」

和創投商談的過程又是另外的學習,因為有史丹福 SPARK 和台灣 SPARK,讓曾宇鳳有機會可以在灣區和智財、合成、劑型等各方面的業界專家相談。創投多半都很願意幫助學界的人,與學研界分享很多重要的商業考量,而她也受到他們許多的幫助。不過或許是沒有機會或契機,也或許是沒有中間牽線者,台灣沒有這個風氣,這是台灣現在須克服的問題。

目前團隊正在和創投洽談,希望能設立一個新創公司,想把藥物帶到 phase I 或 phase II之後給藥廠接手。

雖然學研界因為不熟悉而在募資上會比較辛苦。台灣很多人會抱怨缺錢、缺設備、缺人力,但是這個團隊在病人身上看到的負擔和病人家屬不離不棄的愛心和耐心,也只能硬著頭皮去做。當初在灣區,很多人都對這個小團隊花了四、五年能達到目前的成果,感到十分訝異。回頭想想,最主要的因素就是「團隊合作」,每個人在自己的領域上皆有所長,截長補短,最後便能完成一個人做不到的事。重要的是,必須有一位看得到前進方向的舵手引導大家。

這一路走來,似乎越來越接近當初想做出一顆藥的本心。事以至此,就不全然是做研究發 paper 的問題,要開公司就得硬著頭皮學商業的那一套。這就是為什麼曾老師從藥學走入資工,又從學界跨足業界的過程。

小知識:何謂QSAR

2013 年 3 月,歐盟針對化妝品等經皮試劑,全面禁止了相關的動物實驗,改以電腦計算的數學模型——定量構效關係(Quantitative structure–activity relationship, QSAR)作為毒性判斷依據。

定量構效關係指的是用分子的基本物化性質結合結構參數進行分子的效用預測。這裡的效用牽涉的範圍很廣泛,可以是分子與巨分子等生物目標(biological target)間的相互作用或者是分子在生物體內吸收、分布、代謝、排泄(ADME)等藥物動力學相關性質。雖然單就名字看起來很深奧,其核心概念非常簡單。其實在早年有機化學的發展的時候,我們就已經知道一些結構與物化性質的關係。比如說,對於多數有機化合物,「主鏈的碳數越長,其沸點越高」這樣的概念只是定性的,而「碳鍊長度和沸點增加的關係」則是定量的。將前述的物化性質延伸到更廣泛的性質,比如前面提到的分子與生物巨分子間相互作用,也就成了定量構效關係。

就應用面來說,這樣的技術,主要用於輔助藥物的研發。因為就新藥的開發來說,我們往往會花費大量的時間與金錢來做生物實驗。而往往想要測試的分子結構總類十分的多樣,數量可能上萬甚至上百萬種。此時運用數學模型所建構的定量構效關係就十分有價值,畢竟這樣的模型的計算通常相較生物實驗快速許多,我們能省下大量的時間與金錢。這部分也搭上近年來人工智慧、機器學習、深度學習的快速發展,而有不少突破。

* ADME是生物體內的吸收(absorption)、分布(distribution)、 代謝(metabolism)與排泄(excretion)性質的合稱。是藥物動力學研究的重心,亦是藥物研發過程中很重要的一環。

Q&A

Q1. 實驗室的研究內容

在曾宇鳳實驗室裡,研究團隊與方向主要分成兩個部分:計算分子設計與代謝體學。計算分子設計指的是運用電腦方法去幫助分子設計,在藥物的開發上就是設計新的藥物結構。但這方面不止如此。相似的概念也可以用在半導體、光電所用的材料分子設計。代謝體學方面,則專注在尋找人體代謝重要的分子標記。這樣的分子標記,往往與疾病的特性有直接相關,找出這樣的分子標記將有助於疾病早期發現與診斷。進一步,甚至能找出疾病發生的原因與發展治療的方法。尋找這樣的分子標記,除了利用進行生物實驗之外,化學圖譜的分析也很重要。在這些化學圖譜中,質譜與核磁共振圖譜尤其重要,因為這兩種圖譜都會用於決定分子的化學結構。因此實驗室很大部分的努力是在建立計算的方法去分析這些圖譜。

Q2. 計算化學的優勢劣勢為何,可以取代 bench work 嗎?

計算化學主要的優勢體現在於快速、省錢兩部份。相比於一些複雜的生物實驗,電腦是現在隨處可得的資源,近年來隨著大數據的興起,相關的運算資源也變得更多、更強、更廉價,因此能比生物實驗有更快的結果產出。我覺得計算化學的角色是和實驗相互輔助的角色,至少現在法規上,最終還是會需要去做生物實驗做驗證。但是計算化學的角色也並不是配角,它能輔助我們做資源上的分配,把真正需要做生物實驗的目標範圍縮小、更明確,進而增加成功的機會。

Q3. 給學生的勉勵

「我們所習慣的標籤,只不過是傳統的標籤。」

有些人會抱怨說這個不是我的學系會教的,但捫心自問,有什麼是你學不會的呢?其實你也不過只是過個大學聯考,進了一個系,你就要把那個系所的刻板標籤拿來貼在自己臉上嗎?那如果說學會一件事的標準是我們上過這門課、聽過這件事?那麼你的標籤和學會的事到底有什麼關連呢?所以你有興趣就去學、就去聽。現在其實大家也不太在意延畢了,想學什麼就學什麼,臺大是個資源充沛的地方,很多老師也很願意花時間在培養學生上,也別擔心自己年級低,我自己也是大一就勇敢的進實驗室學習。

「生有時,死有時。建造有時,拆毀有時。」

回顧自己到目前的歷程,就像是在把點連成線,盡力就好,連不起來的地方就算了,這就是人生。人生就像是跟著浪潮走,有時候浪潮要你撤退,你就應該跟著撤退。聖經有句話說得很好:「生有時,死有時。建造有時,拆毀有時。」每當遇到困難,例如期刊審稿者真是不可理喻,想要摔鍵盤丟滑鼠的時候(笑),我就告訴自己這件事,希望自己在這輩子走的路上可以成為建造者,其他的事就隨緣吧。其實人生到哪裡都有困難的事、都有不順心的事,這是再正常不過了(也因為這樣才有常態分布)。

與曾老師合照

訪問|紀威佑、黃勁聞
撰稿|紀威佑、蕭毅
審稿|曾宇鳳老師

About the author

紀威佑

紀威佑

臺大醫學系畢業,曾為臺大iGEM代表隊成員,曾於台大、中研院、AMC實驗室進行實習。對科普推廣與寫作有很大的興趣,希望能和志同道合的朋友交流,並做為知識的傳播者為科學社群盡一份心力。

About the author

蕭毅

蕭毅

畢業於臺灣大學生醫電子與資訊學研究所,台大電機系與化學系雙主修,曾為台大iGEM代表隊成員,後陸續於美國農業圖書館、新加坡癌症研究中心實習。研究興趣為資訊科技在生醫研究上的應用。

Leave a Comment