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蛋白質摺疊出問題也會導致糖尿病?

當論及細胞內蛋白質摺疊問題 (protein misfolding disorder, PMD) 造成不正常堆積進而導致的疾病,首先會想到的就是神經退化相關的病症,像阿茲海默或帕金森氏症;但近年研究發現蛋白質的錯誤摺疊也會造成糖尿病 [1]。

在胰臟的胰島細胞中會表現 amyloid polypeptide (islet amyloid polypeptide, IAPP) 蛋白, IAPP 在正常的情況下會跟胰島素 (insulin) 一起分泌 (比例為 1:100) 來調控血糖,進食後,IAPP 會透過減緩胃排空的方式,以減緩血糖快速升高的情況。

但是近幾年發現,當 IAPP 蛋白發生不正常堆積時反而會造成胰島細胞的損壞,進而導致第二型糖尿病的發生。臨床上也顯示當 IAPP 堆積時,胰島細胞的數量會減少而產生糖尿病的徵狀 [2]。

目前尚未確定 IAPP 不正常堆積的機制。有一推測是由於 IAPP 與胰島素會共同釋放,胰島素的大量表現也伴隨著 IAPP 的生產,因此增加了不正常摺疊的機率,此外,要保持結構正確, IAPP/胰島素所存在的囊泡必須維持在酸性環境。然而除了製造過程可能造成 IAPP 堆疊外,當清除不正確堆疊蛋白質的機制出了問題時,也會造成 IAPP 的堆積。

在細胞內有三個主要清除摺疊錯誤蛋白的機制,分別為泛素蛋白酶體 (ubiquitin proteasome)、自噬 (autophagy) 及堆積體 (aggresome)。研究發現,Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) 蛋白大量表現在胰島細胞中 [3],其功能為幫助錯誤蛋白透過泛素蛋白酶體系統進而分解,而當在動物體內降低 UCH-L1 表現的時候,則發現胰島細胞會開始死亡進而產生糖尿病的症狀。另外一個清除的機制則是透過自噬的方式,自噬在細胞內原本就是負責清除受損的胞器以及較大的蛋白質沉積,細胞會辨認出標定目標將之包覆起來,形成自噬體 (autophagosome) ,進而跟溶小體 (lysosome) 結合將蛋白質分解。在先前研究中指出,在胰島細胞中剔除自噬體基因 Atg7 [4],就會發現 IAPP 堆積,造成胰島細胞不正常死亡及糖尿病。而若是細胞中主要的前兩種降解系統都行不通的話,最後還有一種較特別的機制,細胞會利用微管 (microtubule) 將蛋白包覆形成聚集體 (agreesome),而聚集體就能透過泛素系統 (ubiquitin-proteasome) 或是自噬體 (autophagy) 方式將蛋白質降解。

在這裡我們了解到胰島細胞會用很縝密的方法將不正常堆積的 IAPP 蛋白降解以避免細胞受損。而這些堆積的 IAPP 是怎樣造成細胞損害的呢?

目前研究發現幾種原因。其一為堆積的 IAPP 會影響細胞膜、粒線體外膜的通透能力:當帶正電的 IAPP 累積時,會堵塞帶負電的細胞膜上的孔洞,造成離子運送上出問題,損害細胞。在分泌旺盛的細胞中,像是胰島細胞,參與細胞摺疊運送的內質網功能非常旺盛,而當細胞堆疊錯誤時就會增加內質網壓力,從臨床中也發現在阿斯海默症或是帕金森氏症的病人中,細胞中內質網壓力都是增加的,因而在 IAPP 堆積細胞中,內質網壓力增加也暗示著細胞的損傷也會增大。

因此,當不正常蛋白質的堆積發生,且清除不正常堆積的機制失去功能時,就會造成細胞與所在組織的損壞,若是這個現象發生神經細胞就會造成神經退化疾病,而如是發生在本篇所探討的胰島細胞中,就會造成糖尿病。目前研究解釋了當蛋白堆積造成胰島細胞受損時,導致糖尿病的徵兆,但要如何避免身體其他組織中也發生不正常蛋白堆積情況,仍需要更多的研究探討來幫助我們解開這個謎題。

圖片說明:由 IAPP 的形成與堆積導致 β 細胞損害的相關分子機制。
圖片來源:Type 2 diabetes as a protein misfolding disease. Trends in Molecular Medicine (2015).

參考文獻:

  1. Jurgens, C. A., Toukatly, M. N., Fligner, C. L., Udayasankar, J., Subramanian, S. L., Zraika, S., … Hull, R. L. (2011). β-Cell Loss and β-Cell Apoptosis in Human Type 2 Diabetes Are Related to Islet Amyloid Deposition. The American Journal of Pathology, 178(6), 2632-2640. doi:10.1016/j.ajpath.2011.02.036
  2. Kim, J., Cheon, H., Jeong, Y. T., Quan, W., Kim, K. H., Cho, J. M., … Lee, M. (2014). Amyloidogenic peptide oligomer accumulation in autophagy-deficient β cells induces diabetes. Journal of Clinical Investigation, 124(8), 3311-3324. doi:10.1172/jci69625
  3. Lopez-Avalos, M. D., Duvivier-Kali, V. F., Xu, G., Bonner-Weir, S., Sharma, A., & Weir, G. C. (2006). Evidence for a Role of the Ubiquitin-Proteasome Pathway in Pancreatic Islets. Diabetes, 55(5), 1223-1231. doi:10.2337/db05-0450
  4. Mukherjee, A., Morales-Scheihing, D., Butler, P. C., & Soto, C. (2015). Type 2 diabetes as a protein misfolding disease. Trends in Molecular Medicine, 21(7), 439-449. doi:10.1016/j.molmed.2015.04.005

撰文|李丞釩
審稿|陳彥善、黃云宣

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李 丞釩

台大醫學院生物化學暨分子生物研究所博士班,主要研究癌症轉移的機制。目前在美國UT southwestern做研究交流。希望透過Investigator平台認識更多興趣相投的朋友,也能在科研上切磋成長。希望能跟這個大家族一起為台灣的生醫領域有所貢獻。

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