我們的身體是一個蛋白質的世界——這些將近十萬種的大型分子促成、控制了我們體內幾乎所有的生物過程。以化學構造來說,蛋白質是一長條多肽鏈,在細胞內經過複雜及嚴密的折疊「加工」,折成每種蛋白質該有的形狀,才能夠執行它們獨特又千變萬化的功能。如果蛋白質折疊程序出了問題,它們有可能會變性,甚至聚集成無法溶解的纖維或是斑塊 —— 也就是大家聞之色變、被認為是阿茲海默症病因的類澱粉斑塊(amyloid plaques)—— 堆積在大腦、肝臟、或脾臟等等器官,造成嚴重的疾病。
目前被發現與類澱粉斑塊有關的疾病,除了常見的阿茲海默症、帕金森氏症、第二型糖尿病和傳染性海綿狀腦病外,較不為人知但極嚴重的致死性家族失眠症也是其中之一。大部分致病的蛋白質錯誤折疊可以在實驗室中被重現出來,因此在二十年前的研究中就已發現,這些原本形狀大不相同的蛋白質在形成類澱粉時的構造卻是極為雷同。它們的 alpha 螺旋(alpha helix)轉變為 beta 摺板(beta sheet),彼此間相互黏聚成長條的纖維狀;其物理特性就彷彿植物的澱粉一般,類澱粉斑塊也因而得名。輕微的變性條件,如稍高的溫度或稍低的 pH,都可能引發斑塊形成的連鎖反應;這個過程開始的時候有一陣延遲,但是一個小斑塊一旦形成,其他的蛋白質便開始快速地聚集,如同晶體的生長一樣。
只有特定結構的蛋白質會形成類澱粉嗎?以往的實驗顯示似乎所有的蛋白質 —— 即使它們並未被發現會造成類澱粉斑塊疾病 —— 在特定環境下部份折疊展開,都會形成斑塊;這讓科學家認為類澱粉其實是蛋白質的普遍結構,只要有一長條多肽骨架就容易形成,它們的 beta 摺板彼此纏繞成多股螺旋,分子間的大量氫鍵使類澱粉非常穩定,再也無法在正常生理條件下被摧毀。
如果所有的蛋白質都有形成類澱粉的傾向,生物體應該會儘可能地避免斑塊產生。蛋白質距離變性其實只有一點點能量上的差距,因此細胞內營造了特殊的溫度及 pH 環境,讓蛋白質即使折疊展開也不會變性,還具備了嚴密的「品管」系統,包括引導蛋白質正確折疊的伴護蛋白(chaperone proteins)和分解錯誤折疊的蛋白質的機制。另外,或許最重要的是演化對於可以迅速折疊成球狀的蛋白的選擇;當蛋白質形成球狀,將多肽骨架藏在裡面,只要不接觸到變性環境就無法黏在一起、形成斑塊了。支持這個理論的是多種蛋白質接近物理原則可以允許的折疊速度,如同一些酶蛋白的催化效率也接近物理上的完美,意味著演化對於快速折疊的蛋白的選擇就是預防斑塊形成的最佳機制。
但是類澱粉真的只是生物程序中可怕的錯誤、在演化上完全沒有功能嗎?因為類澱粉成長迅速、無法分解,在大部分的生物體內很難被控制和利用,因此動物的類澱粉斑塊疾病往往是基因突變、蛋白質的品管機制出問題、或是普里昂蛋白(prion)感染造成的;但是,或許形成小型斑塊並將其隔離在細胞內也是一種避免纖維化擴大的保護機制。另外,啤酒酵母和一些絲狀真菌的研究指出,蛋白形成斑塊的能力可以經由細胞分裂傳給子代,這些普里昂蛋白還可能參與一些真菌的正常生理功能:普里昂蛋白的存在暗示著感染和遺傳訊息的傳遞可能不透過核酸發生!因此,類澱粉斑塊的研究不但可以增進我們對於人類老化疾病的了解,也許還可以提供原始生命體如何傳遞訊息,以及演化背後的基礎驅動力的線索。
參考文獻:
Dobson, C. M. (1999). Protein misfolding, evolution and disease. Trends Biochem Sci, 24(9), 329-332. doi:10.1016/s0968-0004(99)01445-0.
撰文|陳昱慈
審稿|黃云宣
[…] [1] Anfinsen, C. The formation and stabilization of protein structure. Biochem. J. 1972, 128 (4): 737–49. PMC 1173893. PMID 4565129 [2] https://investigator.tw/8602 [3] https://investigator.tw/8643 [4] https://investigator.tw/8709 [5] https://investigator.tw/8791 [6] https://investigator.tw/8802 [7] https://investigator.tw/8746 [8] https://investigator.tw/8756 […]