唐獎 Tang Prize 專欄

開啟癌症治療研究的新紀元 —《持志以恆:唐獎第三屆得主的故事》

早年,癌症治療幾乎是「不可能的任務」,令病患和家屬痛苦不堪,也讓醫師無奈歎息,直到東尼.杭特(Tony Hunter)博士發現致癌基因與訊息傳導的路徑,才為癌症帶來治療的新方法。在他的研究基礎上,布萊恩.德魯克爾(Brian Druker)博士及約翰.曼德森(John Mendelsohn)博士深入探索標靶藥物治療領域,終於將「不可能」轉化為「可能」,開啟了癌症治療研究的新時代,他們因此共同獲得第三屆唐獎生技醫藥獎。

《持志以恆:唐獎第三屆得主的故事》專訪及側寫四大獎項(永續發展獎、生技醫藥獎、漢學獎、法治獎)八位得主的重要成就及奮鬥歷程,其中生技醫藥獎三位得主徹底改變了治療癌症的方法,宣告精準醫療時代的來臨:

東尼.杭特博士

東尼.杭特博士發現致癌基因與訊息傳導的路徑。成為酪胺酸激酶抑制劑的研究鼻祖,(唐獎教育基金會/提供)

科學界赫赫有名的「資深公民」(senior citizen)東尼.杭特博士,是美國索爾克生物研究所(The Salk Institute,常見譯為沙克研究所)生物學教授,1979 年發現正常細胞轉變為惡性細胞的過程,這個過程稱為「蛋白質酪胺酸的磷酸化」,而吾人對細胞活動如何被調控,才有了全新的認知;後來,許多和生物發育、致病相關的調控機制陸續被發現。而它此一重要發現,卻有個有趣的過程。

在當時,科學界僅知兩種胺基酸有磷酸化(Phosphorylation)現象,即蘇胺酸(threonine)與絲胺酸(serine)。磷酸化意指「在分子上加上磷酸根(PO32-)」,這個作用在生物化學中有很重大的效用,可能會造成截然不同的訊息傳遞,甚或大幅影響原有蛋白質的功能。

杭特在科學上的主要貢獻,在於他研究會引發癌症的多瘤病毒的蛋白激酶(protein kinase)時,誤打誤撞發現其作用是讓第三種胺基酸酪胺酸(tyrosine)磷酸化;在後續的實驗中,更進一步證實了多瘤病毒與勞斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)致癌的轉化蛋白都是酪胺酸激酶,這個發現暗示了失控的酪胺酸磷酸化機制是癌症起源的關鍵,更進一步成為現今研發標靶藥物的濫觴。

但為什麼其他科學家沒能更早發現酪胺酸磷酸化呢?

以杭特自己的話形容,他的破天荒發現,實在是出於偶然,因為進行實驗之前,他「懶得去換新的緩衝液」。假如緩衝液換新,它的 pH 值將會是 1.9,當時所有的人都不知道這個酸鹼度並不能在薄層電泳的過程中,將磷酸酪胺酸和磷酸蘇胺酸分開。

但是,杭特在實驗中使用了舊緩衝液,它的 pH 值在無意之中已降到 1.7,這個 pH 值會使磷酸酪胺酸和磷酸蘇胺酸分開。這個結果是意外的產物。杭特把這個重大發現歸功於他的懶。

布萊恩.德魯克爾博士

布萊恩.德魯克爾博士為標靶治療時代吹響了號角,各種標靶藥物至今不斷推陳出新。(唐獎教育基金會/提供)

布萊恩.德魯克爾博士是美國奧勒岡健康與科學大學(OHSU)奈特癌症研究所所長,他成功開發治療慢性骨髓性白血病(又稱血癌)的藥物伊馬替尼(Imatinib;上市的商品名在美國是 Gleevec,在其他國家是 Glivec),療效顯著,一生獲獎無數,包括「阿爾巴尼醫學中心獎」、「日本國際賞」等國際獎項,更於 2018 年獲得唐獎第三屆生技醫藥獎。

「我相信標靶治療會有希望,我相信如果整合所有細胞如何變異的資訊,就能發展出有如巡戈飛彈的抗癌藥物,可以只摧毀癌細胞卻不會誤殺健康細胞。」他到奧勒岡健康與科學大學工作時,只有一個目標,就是找到一種藥,能夠臨床用在他的病人身上。

搬到奧勒岡,他就開始研究各種化合藥物,不到六個星期,他發現了其中一種能夠殺死白血病細胞,而不傷及健康細胞的組合,這就是他一直夢想能找到的組合。這個化合藥物就是未來藥物 Gleevec 的雛型。

德魯克爾研發治療慢性骨髓性白血病藥物的初期,外界並不看好。直到 1998 年 6 月伊馬替尼進入臨床階段,54 名原本對其他藥物產生抗藥性的患者,四週後高達 53 人便恢復正常,結果讓人大為振奮。另一項歷時五年的追蹤調查中,有 98% 的病人血液維持正常,存活率達 89%,驚人的成果讓美國食品藥品監督管理局(FDA)將此藥列入優先審查名單。

2001 年 5 月,Gleevec 在短短不到三個月的時間獲准上市,破天荒創下 FDA 藥品審核的紀錄,《時代雜誌》(TIME)盛讚 Gleevec 是經過嚴格訓練的「獵癌狙擊手」,直接瞄準癌細胞弱點,彈無虛發,也因此確立了德魯克爾在癌症精準醫學領域的先驅地位。更重要的是,他的發現象徵癌症治療進入嶄新的標靶治療時代,效果更好、副作用更少,更啟發了其他 50 個以上癌症的精準療法。

約翰.曼德森博士

約翰.曼德森博士首創利用抗體抑制受體的TK活性的標靶治療方法。(唐獎教育基金會/提供)

MD 安德森癌症中心前校長約翰.曼德森博士在加州大學聖地牙哥分校擔任癌症中心創始院長時,和戈登.佐藤(Gordon Sato)採取另一種策略,他們認為用抗體去阻擋細胞的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR),使受體酪胺酸激酶停止活化,應該是治療癌症的有效方法。EGFR 是受體酪胺酸激酶的原型,位於細胞表面,是驅動細胞生長的主要引擎。在多種癌症中都發現因為它過量或是突變而致癌,如頭頸癌、肺癌、食道癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌及大腸直腸癌等。

他們提出的大膽的假設是,如果用單株抗體把癌細胞中過量的 EGFR 受體堵住,讓負責細胞與細胞之間訊息傳送的表皮生長因子 (Epidermal Growth Factor, EGF) 無法結合,或許就可以阻止 EGFR 把生長的訊號往下傳送,阻止癌細胞繼續為非作歹。曼德森曾經描述這個機制就像是「用口香糖把鑰匙孔塞住」,讓鑰匙進不去。

1980 年代,大家對於 EGFR 跟 EGF 的觀念才剛剛開始。但是憑著信念與持之以恆的積極樂觀,曼德森跟佐藤找到了經費進行研究,費時三年,製造了上千個單株抗體,最後在 1983 及 1984 年成功用編號 225 的抗體,分別在細胞實驗與小鼠實驗中抑制酪胺酸激酶受體,進而抑制癌細胞的生長,成為史上第一例,也成為後人的典範。美國國家癌症研究院從此給予大量的研究補助。

然而從實驗室的成果,到藥廠願意做臨床試驗,仍有很長一段路要走。標靶藥物當時尚未問世,鮮少人相信抗體可以當作藥物。該抗體歷經一波三折,轉手再轉手,從小鼠的抗體改造成可以施打於人體的抗體並進行臨床試驗,終於在 20 年後的 2004 年獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批准用來治療大腸直腸癌,藥品名稱西妥昔單抗(cetuximab),商品名爾必得舒(Erbitux)。它是第一個利用抗體去抑制受體之酪胺酸激酶活性的標靶藥物。2006 年再獲准用在頭頸癌的治療。

如今,利用單株抗體作為藥物已是普遍的方法,EGFR 更是眾多抗癌藥物針對的標的物,證明了曼德森眼光之精準。

蛋白質酪胺酸磷酸化與酪胺酸激酶的發現,為之後 40 年的研究播下種子,使世人對於細胞的生長與癌症發生的基礎原理得以透徹了解。酪胺酸激酶標靶治療的開發,徹底改變治療癌症的方法。人們終於敢奢望,有一天癌症終可治癒。

中央研究究院院士龔行健比喻得好,他說,如果癌症是一輛失控、橫衝直撞的飛車,杭特首先找到車子引擎的開關;德魯克爾告訴我們啟動器的所在,讓引擎熄火;曼德森則是想出辦法把開關擋住,讓汽車無法發動引擎。

龔行健表示,杭特找出了引擎開關,德魯克爾和曼德森使用了不同的方法,都能讓失控的飛車拋錨,也就是讓癌細胞不再危害人體。

這三位得獎者對於科學和社會的貢獻之大,無法衡量,他們的成就充分展現傑出基礎研究如何轉化成臨床應用,並造福了全人類。

本文截自梁玉芳專訪唐獎得主:
東尼‧杭特、布萊恩‧德魯克爾、約翰‧曼德森

唐獎教育基金會
更多得主資訊:http://www.tang-prize.org/owner.php?cat=11&y=27
更多書籍資訊:http://www.tang-prize.org/publications.php?cat=21

參考資料:

  1. Tony Hunter and the Serendipitous Discovery of the First Known Tyrosine Kinase: the Rous Sarcoma Virus Src Protein. (2016, April 13). Retrieved from https://norkinvirology.wordpress.com/2016/04/12
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  3. Williams, R. (2008). Tony Hunter: Kinase king. The Journal of Cell Biology, 181(4), 572-573. doi:10.1083/jcb.1814pi
  4. Dr. Brian Druker, M.D. – Hero On the Hill. (2011, September 14). Retrieved from http://portlandinterviewmagazine.com/interviews/health/dr-brian-druker-m-d/
  5. Dr. John Mendelsohn, 82, Researcher Who Led Top Cancer Center, Dies. (2019, January 18). Retrieved from https://www.nytimes.com/2019/01/18/obituaries/john-mendelsohn-dead.html
  6. Hamilton, R. (2011, May 11). John Mendelsohn: The TT Interview. Retrieved from https://www.texastribune.org/2011/05/11/john-mendelsohn-the-tt-interview/
  7. Making Cancer History Voices®  Oral History Collection, 2012 Retrieved from http://www3.mdanderson.org/library/hrc/ibooks/mendelsohn_edited.pdf
  8. Lippman, S. M., & Kurzrock, R. (2019). Waun Ki Hong (1942–2019) John Mendelsohn (1936–2019). Cancer Cell, 35(2), 157-160. doi:10.1016/j.ccell.2019.01.014
  9. Kawamoto, T., Sato, J. D., Le, A., Polikoff, J., Sato, G. H., & Mendelsohn, J. (1983). Growth stimulation of A431 cells by epidermal growth factor: identification of high-affinity receptors for epidermal growth factor by an anti-receptor monoclonal antibody. Proceedings of the National Academy of Sciences, 80(5), 1337-1341. doi:10.1073/pnas.80.5.1337

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