1972 年諾貝爾化學獎得主，克里斯琴．B．安芬森 (Christian Boehmer Anfinsen) 發現以形成三級結構的蛋白質會因為外在環境 (例如: 加熱、化學物質等) 的影響造成變性 (denature)，一旦環境條件恢復，蛋白質可在不到一秒的時間內恢復成原先的立體三級結構，不會改變成別種結構，安芬森也因此提出了「蛋白質一級結構可決定其三級結構」之理論 [1]。如此重大的發現在當時成為一大突破，科學家可藉由基因序列推演出其蛋白質胺基酸序列，進而得知其一級結構。
原本科學家異想天開地以為也可由此進而得知蛋白質三級結構，並推演出其對應之生理功能。然而卻發現三級結構形成過程並非想像中簡單，直接由胺基酸序列並無法「一秒」得到三級結構之蛋白質，後來才發現，其中還包含摺疊 (folding) 之過程，也顯示了蛋白質摺疊過程的複雜與重要。
2019年 6月，Investergator推出一系列與蛋白質摺疊相關之文獻中，首先，要了解蛋白質為何會錯誤摺疊，必須先了解蛋白質的合成後是如何進行摺疊的，由於摺疊過程困難又複雜，其實出錯率很高，細胞又是如何利用伴護蛋白 (chaperone)，維持蛋白質平衡網絡 (proteostasis network, PN) 修補錯誤摺疊之蛋白質，並維持其恆定性 [2]。
在伴護蛋白無法修補的情況下，蛋白質摺疊出錯最嚴重的後果就是疾病的發生，目前常聽聞由蛋白質錯誤摺疊所造成的疾病像是阿茲海默症 (Alzheimer’s disease, AD) 或帕金森氏症 (Parkinson’s disease, PD)。但除此之外，2015年美國德州大學的研究團隊也將糖尿病視為與蛋白質的錯誤摺疊相關 [3、4]，主因為為胰臟中胰島細胞表現 amyloid polypeptide (islet amyloid polypeptide, IAPP) 蛋白質。當正常人進食後， IAPP會與胰島素 (insulin) 一起分泌約 1:100 的比例協助調控血糖，然而有些第二型糖尿病患者中可觀察到 IAPP 蛋白發生未知原因的不正常堆積，造成胰島細胞被破壞 [3]。另外，糖尿病的發生也被發現除了與輔助蛋白出錯相關，調控血糖最有關的胰島素蛋白質本身的摺疊也被發現有異常摺疊的現象 [4]。
面對蛋白質摺疊出錯造成的疾病，最直觀的解決辦法就是減少錯誤摺疊的蛋白質，其一抑制「開源」，降低錯誤摺疊蛋白的形成，像是2018年英國牛津大學的研究團隊將已知 Bexarotene 小分子藥物可抑制造成 AD 最主要的蛋白聚合之一 Aβ42 生成作為先導化合物 (lead compound)，再利用分子結構之構效關係 (structure-activity relationship, SAR) 修飾分子結構，更凸顯藥物效果或是抑制藥物毒性 [5]。 其二促進「節流」，藉由加速錯誤摺疊蛋白被快速分解，例如加拿大麥吉爾大學的研究團隊利用藥理伴護小分子 (pharmacological chaperones, PC) 直接與摺疊錯誤之蛋白質結合，一路護駕錯誤摺疊蛋白送到溶酶體 (lysosome) 被分解 [6]，以達到治療的效果。
但其實在細胞中蛋白質的錯誤摺疊之所以會造成疾病，除了蛋白質本身功能喪失外，因為大量的生成或是無法被正常的清除，進而產生聚集 (aggregation) 的現象也是造成疾病的主因之一。然而，其實細胞中並非所有蛋白質聚集現象都是不正常的，正常蛋白質也會有此現象，並且屬於可逆的反應，在 2019 年以色列 Weizmann 科學研究所的 Emmanuel Levy 研究團隊特將此稱之為凝聚 (agglomeration) [7]。其實蛋白質可藉由摺疊產生不同構型甚至是不同功能，在演化上必定有其需求 [8]，若能正確使用演化上所留下的功能，勢必也能在科學研究或臨床應用上有些貢獻。
圖片說明：蛋白質由核醣體 (ribosome) 合成後若經錯誤摺疊，有機會被伴護蛋白修復，或是仍無法被修復而被溶酶體或蛋白酶體 (proteosome) 分解，抑或是仍保持錯誤狀態累積，進而聚集最後造成疾病的發生。文中所提針對疾病的治療所研發的藥物 (1) 抑制源頭再造錯誤摺疊之蛋白質 (紅色)。 (2) 增加分解速度 (黃色)。圖片來源：作者自繪
參考文獻：
[1] Anfinsen, C. The formation and stabilization of protein structure. Biochem. J. 1972, 128 (4): 737–49. PMC 1173893. PMID 4565129
[2] https://investigator.tw/8602
[3] https://investigator.tw/8643
[4] https://investigator.tw/8709
[5] https://investigator.tw/8791
[6] https://investigator.tw/8802
[7] https://investigator.tw/8746
[8] https://investigator.tw/8756
撰文｜吳畇芸
審稿｜蔡宗霖
